（2020）最高法知行终475号

中华人民共和国最高人民法院 行 政 判 决 书 　　（2020）最高法知行终475号　　上诉人（一审第三人、专利权人）：南京圣和药业股份有限公司。住所地：江苏省南京市南京经济技术开发区惠中路9号。
　　法定代表人：王勇，该公司董事长兼总经理。
　　委托诉讼代理人：唐铁军，北京市万慧达律师事务所专利代理师。
　　委托诉讼代理人：刘庆辉，北京安杰律师事务所律师。
　　上诉人（一审被告）：国家知识产权局。住所地：北京市海淀区蓟门桥西土城路6号。
　　法定代表人：申长雨，该局局长。
　　委托诉讼代理人：陈晏晏，该局审查员。
　　委托诉讼代理人：史晶，该局审查员。
　　被上诉人（一审原告、无效宣告请求人）：长沙市华美医药科技有限公司。住所地：湖南省长沙市高新开发区谷园路109号像素大厦2423号。
　　法定代表人：谢安云，该公司总经理。
　　委托诉讼代理人：曾迪，北京志霖律师事务所律师。
　　委托诉讼代理人：马博文，北京志霖律师事务所律师。
　　上诉人南京圣和药业股份有限公司（以下简称南京圣和公司）、国家知识产权局与被上诉人长沙市华美医药科技有限公司（以下简称长沙华美公司）发明专利权无效行政纠纷一案，涉及专利权人为南京圣和公司、名称为“左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染药物的应用”的发明专利（以下简称本专利）。针对长沙华美公司就本专利提出的无效宣告请求，国家知识产权局作出第38076号无效宣告请求审查决定（以下简称被诉决定），维持本专利权有效；长沙华美公司不服，向北京知识产权法院提起诉讼。北京知识产权法院于2020年6月10日作出的（2019）京73行初1801号行政判决，判决：（一）撤销国家知识产权局作出的被诉决定；（二）国家知识产权局针对长沙华美公司就本专利提出的无效宣告请求重新作出审查决定。南京圣和公司、国家知识产权局不服，向本院提起上诉。本院于2020年10月9日立案后，依法组成合议庭，并于2021年1月11日、2021年4月25日公开开庭审理了本案。上诉人南京圣和公司的委托诉讼代理人唐铁军、刘庆辉，上诉人国家知识产权局的委托诉讼代理人陈晏晏、史晶，被上诉人长沙华美公司的委托诉讼代理人曾迪、马博文到庭参加诉讼。本案现已审理终结。
　　本案基本事实如下：本专利系名称为“左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染药物的应用”的发明专利，专利权人为南京圣和公司，专利号为200510068478.9，专利申请日为2005年4月28日，授权公告日为2007年5月9日。作为本案审查基础的权利要求为：
　　“1．左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染药物中的用途。
　　2．根据权利要求1所述的用途，其特征在于左旋奥硝唑制为适合临床使用的抗厌氧菌感染的药物制剂，包括口服制剂和静脉注射制剂。
　　3．根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述口服制剂为片剂或胶囊剂，其给药剂量为10-40mg/kg/天。
　　4．根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述给药剂量为20-30mg/kg/天。
　　5．根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述静脉注射制剂为氯化钠注射液、葡萄糖注射液、氯化钠-葡萄糖注射液、丙二醇注射液或甘露醇注射液，其给药剂量为5-40mg/kg/天。
　　6．根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述给药剂量为10-20mg/kg/天。
　　7．一种抗厌氧菌感染药物制剂，其中主要含有左旋奥硝唑作为活性成分。
　　8．根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂为口服制剂或静脉注射制剂。
　　9．根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于所述口服制剂为片剂或胶囊剂。
　　10．根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于所述静脉注射制剂为氯化钠注射液、葡萄糖注射液、氯化钠-葡萄糖注射液、丙二醇注射液或甘露醇注射液。”
　　2018年4月2日，长沙华美公司请求国家知识产权局宣告本专利权利要求全部无效。主要理由包括：（一）本专利说明书公开不充分，不符合2000年修正的《中华人民共和国专利法》（以下简称专利法）第二十六条第三款的规定；（二）权利要求1-10得不到说明书的支持，不符合专利法第二十六条第四款的规定；（三）权利要求1-10不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
　　长沙华美公司提交了如下证据：
　　证据1：“奥硝唑的药理作用及临床应用”，田怀平等，中国医院用药评价与分析，2002年，第2卷第5期，第303-304页，复印件；
　　证据2：“Lipase-Catalyzed resolutions of both enantiomers of ornidazole and secnidazole”, Tian Ping等，Chinese Journal of Chemistry，2003年，第21期，第853-857页，复印件及其中文译文；
　　证据3：《厌氧菌和微需氧菌感染与实验诊断》，赵虎编著，上海科学技术出版社，2005年1月第1版第1次印刷，封面、书名页、版权页、内容提要、目录、正文第1-4页、第11-13页、封底，复印件；
　　证据4：《中药药理实验方法学》，李仪奎主编，上海科学技术出版社，1991年，封面、扉页、版权页、前言、作者、目录、第562页附录，复印件；
　　证据5：《药物毒理学》，周立国主编，中国医药科技出版社，2003年8月第一版第一次印刷，封面、扉页、版权页、编写说明、前言、目录、正文第13-14页、第148-161页，复印件。
　　针对长沙华美公司提出的无效宣告请求，专利权人南京圣和公司提交了如下证据：
　　反证1：“国产替硝唑片剂的不良反应”，史宗道等，中国新药杂志，1999年，第8卷第2期，第114-115页，复印件；
　　反证2：左奥硝唑氯化钠注射液说明书，2016年7月15日（最近一次修改日期），复印件；
　　反证3：“Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the nitroimidazole antimicrobials”, Kenneth C. Lamp等，Clin pharmacokinet，1999年5月，第36卷第5期，第353-373页，复印件及部分中文译文；
　　反证4：“手性药物的发展”，何煦昌，中国医药工业杂志，1997年，第28卷第11期，第519-524页，复印件。其中，第522页中记载：“发达国家的药物审批部门，如美国的FDA认为手性药物以单一异构体的形式能更好地控制病情，简化剂量-效应的关系。虽然仍不排除以消旋体申请的药物，然而首先要分离对映体，分别进行药理和毒理的试验，否则对映体有可能作为50%的杂质对待而难以批准”；第523页中记载：“在研制手性新药时，选择消旋体或单一异构体有诸多因素需要考虑，除了化学、生物和技术因素之外，重要的是研究对映体之间药效学、药物动力学和毒理学的差异”。
　　反证5：“硝基咪唑类药物的不良反应”，马传学等，江苏药学与临床研究，2005年，第13卷第1期，第41-43页，复印件；
　　反证6：“硝基呋喃类和硝基咪唑类药物的研究进展”，傅国等，青岛大学医学院学报，2003年12月，第39卷第4期，复印件；
　　反证7：Mechanisms of selective toxicity of metronidazole and other nitroimidazole drugs, David I Edwards, British journal of venereal diseases，1980年，第56卷第5期，复印件及其中文译文；
　　反证8：“Grundlagen der chemotherapie von trichomoniasis und amoebiasis mit ornidazol”, Von R. Richle等，Arzneimittel forschung drug research，1978年，第4期，复印件及其中文译文；
　　反证9：“Toxicity of ornidazole and its analogues to rat spermatozoa as reflected in motility parameters”, W. Bone等，International journal of andrology，1997年，第20卷第6期，第347-355页，复印件及其中文译文；
　　反证10：公开日为2013年3月5日，公开号为CN1400312A的中国发明专利申请公开文本；
　　反证11：国家重点新产品证书、药品注册批件、新药证书、国家科技重大专项项目验收结论书，复印件；
　　反证12：江苏恒瑞医药股份有限公司出具的《情况说明》以及江苏恒瑞医药股份有限公司和中国科学院上海有机研究所签署的联合研究开发合同书，复印件。
　　2018年11月28日，国家知识产权局作出被诉决定认为：本专利权利要求1请求保护左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染的药物中的用途。证据1公开了奥硝唑（ONZ）的药理作用，具体为抗厌氧菌作用，其中奥硝唑对绝大多数厌氧菌均具有较强的抑制杀灭作用，并具体列举了对脆弱拟杆菌、羧状芽孢杆菌的抑菌浓度数据。此外还进一步公开了奥硝唑的毒理学研究，其中长期毒性一节中指出：高剂量（250mg/（kg*d））连续给药导致神经中毒症状，同剂量长期给予ONZ引起狗神经中毒症状较甲硝唑（MNZ）晚，其神经毒性为暂时现象，停药后很快消失。还公开了奥硝唑的药代动力学。
　　证据1中并未记载奥硝唑的构象，在证据1的第二段公开了奥硝唑的化学名：1-（3-氯-2-羟丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑。根据化学领域化合物命名的惯例，没有指明构象，则一般认为指的是外消旋体，可见证据1公开了奥硝唑的外消旋体。对于这一点，长沙华美公司和南京圣和公司均没有提出异议。因此证据1实质上公开了消旋奥硝唑抗厌氧菌的技术方案。权利要求1与证据1的区别在于：权利要求1中使用的是左旋奥硝唑，而证据1中是奥硝唑的外消旋体。
　　根据说明书的记载，市售的奥硝唑制剂均以奥硝唑消旋体为主药，奥硝唑虽然具有良好的治疗厌氧菌感染的效果，但是也存在不小的不良反应。本专利对奥硝唑的左旋体进行研究，发现在急性毒理实验中，各种给药途径下左旋奥硝唑的LD50均高于消旋奥硝唑，说明左旋奥硝唑的安全性相对更高；在中枢毒性实验中，相同给药剂量的左旋奥硝唑与右旋奥硝唑、消旋奥硝唑相比，左旋奥硝唑给药组中对动物无明显毒性作用影响，有流涎、呕吐等表现，对进食和体重有一定抑制，器官组织学检查未见明显病例性变化；而右旋奥硝唑和消旋奥硝唑给药组中，均出现流涎、呕吐、抽搐等毒副反应，对进食和体重有明显抑制作用；在右旋奥硝唑组中还出现浦肯野细胞数目减少、轻度变形。说明左旋奥硝唑的中枢毒性更低；在一般药理实验中，通过比较相同给药剂量下左旋奥硝唑与右旋奥硝唑、消旋奥硝唑对小白鼠的自发活动的影响、对小鼠的协调平衡运动的影响等试验结果来证明左旋奥硝唑对中枢神经的抑制作用比右旋奥硝唑和消旋奥硝唑明显减轻。此外，在药效学研究中，对拟杆菌、消化链球菌等6种厌氧菌的抑菌数据表明，左旋奥硝唑的抗菌活性与消旋奥硝唑基本相似。在口头审理过程中，南京圣和公司指出，左旋奥硝唑和右旋、消旋奥硝唑相比，疗效相当；本发明的关键在于发现了毒性降低，尤其是中枢毒性更低，安全性得到提高。由此确认，本专利实际解决的技术问题是提供一种降低消旋奥硝唑的毒性（中枢毒性）用药更安全的抗厌氧菌感染的用途。
　　证据2公开了使用脂肪酶催化拆分奥硝唑的方法获得了具有高对映体过量值的光学纯奥硝唑。相应的生物活性测试正在准备中，测试结果将揭示这两种手性药物构型和生物活性之间的关系。证据2还公开了如果外消旋化合物的活性对映体可以被使用，其所需的剂量减半即可。
　　关于本专利的效果，进行药理实验时，动物的个体差异或实验误差会不同程度地影响实验结果，要获得可靠的实验结果，需通过设计实验，避免各种误差和偏性的干扰。对于急性毒性实验，证据1和本专利记载的毒性实验是在不同的条件下分别进行的，分别受到环境因素、操作因素、动物状况等多重因素的影响，因此直接将本专利的左旋奥硝唑的LD50值与证据1中消旋奥硝唑的LD50值直接比较，其中必然包括了不同的实验过程中多种因素带来的误差，因此不能根据简单比较二者绝对数值得出左旋奥硝唑的毒性与消旋奥硝唑相当或更大的结论。而另一方面，本专利说明书中所进行的急性毒理实验是一个完整的实验，左旋奥硝唑、右旋奥硝唑和消旋奥硝唑分别在相同的条件下进行实验，以消除上述各种因素可能带来的系统误差，因此通过比较所得的LD50值能够得出左旋奥硝唑的毒性较消旋奥硝唑小的结论。
　　对于中枢神经毒性实验，长沙华美公司根据证据4将证据1中狗的给药剂量换算成小鼠的剂量，并与本专利的实验进行比较。首先，基于前述相同的理由，考虑到证据1中的毒性实验与本专利的中枢毒性实验并不处于相同的条件，因此无法将实验数据直接进行对比。其次，由于物种之间存在差异，对于不同的药物来说，动物之间的敏感性可能存在差异。而对于中枢毒性模型来说，也存在适用于不同状况的动物模型。证据4是按照体表面积折算的等效剂量比率表的理论数值，并不能代表对于任意的药物，尤其是奥硝唑来说，各种实验动物如狗和小鼠之间的剂量均是严格按此表格进行换算。本领域技术人员在确定实验剂量时，通常在表格数值的基础上还需经过大量实验摸索才能确定。另一方面，本专利在进行与中枢神经相关的实验时，在同一实验中采用相同的实验条件，因此通过比较实验结果能够得出左旋奥硝唑的中枢毒性小于消旋奥硝唑的结论。因此长沙华美公司的该意见不具备说服力。
　　基于说明书记载的内容，本专利的发明目的是如何降低消旋奥硝唑的毒性尤其是中枢毒性，而并非如何拆分，或如何对拆分出的光学异构体的药效、毒性进行检测，本领域技术人员产生动机选择消旋奥硝唑中特定的异构体的前提，应当是基于存在通过选择异构体能够取得更优异的技术效果例如降低其毒性尤其是中枢毒性的成功预期而进行的。因此本专利是否具备创造性的关键在于，现有技术中是否给出启示为了降低毒性尤其是中枢神经毒性，使用左旋奥硝唑用于制药。
　　证据1阐述了奥硝唑的药理作用、毒理学研究和临床应用，其中对于神经毒性的实验中记载所述神经毒性为暂时现象，停药后很快消失。在不良反应一节中记载，“ONZ正常用量比较安全，副作用轻微……”“ONZ作为抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴虫新药，抗菌力强，半衰期长，无特殊毒性……依从性好，毒副作用低，有较好的应用前景”。由此可见，证据1认为奥硝唑毒副作用较轻，且神经毒性为暂时的，停药后很快消失。在此基础上，本领域技术人员并不容易想到要进一步降低奥硝唑的副作用；并且，在证据1中未记载如何降低奥硝唑中枢毒性的方法，也未涉及中枢毒性产生的机理或原因的前提下，即使出于一般性的药物研发的考虑，也不会有动机想到去通过选择手性异构体来实现该目的。因此证据1本身没有涉及如何降低毒性的研发方向，没有给出通过选择手性异构体来降低中枢毒性的启示。
　　而在毒理学领域，化学物质的毒性作用是其与生物体相互作用的结果，受多种因素影响。从物质本身来说，化学结构决定了其具有特定的理化性质和化学活性。理化性质如水溶性、脂溶性等又进一步影响物质在体内代谢转化过程从而影响毒性的强弱。此外，物质进入生物体的途径也可能影响其毒性的强弱。对于药物来说，其化学活性既体现为治疗活性，也体现为毒性/副作用。由此可见，本领域技术人员想降低已知药物的毒性，可通过改变化合物的结构，从而影响其化学性质和理化性质，通过制剂手段改变其给药途径和/或在体内代谢过程等多种研发思路。选择光学异构体仅仅是其中可能存在的一种思路，而本领域技术人员会通过何种思路去实现上述目的，需要结合现有技术的整体情况来判断。
　　在本案中，如前所述，对于硝基咪唑类药物而言，如奥硝唑、甲硝唑和替硝唑结构相似，均包括在5-位被硝基取代的咪唑环，区别在于咪唑环上N连接的侧链不同。该类药物对微生物的杀灭作用需要硝基的还原，该还原剂随后引起DNA链断裂，还可能包括对DNA修复机制的抑制，进而加剧DNA的损伤。甲硝唑、替硝唑和奥硝唑治疗活性和副作用相似，但在程度上又有所不同：例如反证3译文第4页记载奥硝唑与其他硝基咪唑类药物对厌氧微生物和原虫具有相同的作用机制和抗微生物活性谱；反证8第3.2.1-3.2.3节试验及其试验结果表3-5，结果表明奥硝唑和甲硝唑都具有抗滴虫、肝脏阿米巴虫和盲肠阿米巴虫的活性，而二者的ED50和ED90不尽相同；反证8译文摘要认为高剂量组的奥硝唑出现神经毒性症状，其他硝基咪唑衍生物也会出现这些症状，与同剂量的甲硝唑相比，奥硝唑的副作用较晚。上述事实可以证明，硝基咪唑类药物的药效基团为分子结构中的硝基，硝基的还原不仅是药理作用产生的基础，也是毒性产生的主要原因。而甲硝唑、替硝唑和奥硝唑的侧链及侧链上的取代基不同导致其理化性质存在差异，例如反证8译文最后一页记载了奥硝唑的水溶性强于甲硝唑。综上，甲硝唑、替硝唑和奥硝唑在咪唑环上都有硝基而侧链不同，其药效和毒性相似但强弱有所不同。由此可见，基于硝基咪唑类药物已知的构效关系，本领域技术人员为了降低奥硝唑的毒性，通常的研发思路是对其进行咪唑环结构进行改造，尤其侧链上的改造，在硝基咪唑类药物发展的数十年来正是沿着这条思路因而获得了替硝唑和奥硝唑等新一代药物。
　　另一方面，对手性化合物来说，仅仅是立体构象不同，一般而言其理化性质并没有差别。对于本案而言，奥硝唑的左旋体与右旋体相比，其活性基团都是硝基咪唑，活性基团并不包括手性中心，因此左旋体和右旋体仅仅是化合物的构象不同。将二者拆分后，由于活性基团硝基和侧链的结构均相同，结合硝基咪唑类药物已知的构效关系，本领域技术人员会预期其化学性质和理化性质都相似，而不会想到其活性和/或毒性会有较大的差别。并且，长沙华美公司也并未提出证据来证明奥硝唑的药效/毒性与药物的空间结构有直接关系，也并未证明对映体具有药效或毒性差异是可以预见的。
　　此外，反证9译文摘要中也证明了左旋奥硝唑和右旋奥硝唑对大鼠精子的毒性相当，进一步说明本领域技术人员倾向于得出奥硝唑的两种光学异构体的毒性相当的预期。因此基于前述理由，本领域技术人员在证据1的基础上即使结合本领域的常规知识，也无法预期奥硝唑的中枢毒性与光学异构体相关，因而没有动机想到通过选择其中奥硝唑的一个异构体来降低中枢毒性。即使本领域技术人员通过已知技术能够选择奥硝唑的异构体，也不会预期获得的异构体能够解决奥硝唑的毒性尤其是中枢毒性的问题。因此权利要求1相对于证据1和公知常识的结合具备创造性。
　　证据2关注的重点在于如何拆分消旋奥硝唑的方法，但并未测定其生物活性，也没有预测异构体的活性和毒性会是怎样的情况。其中提到“如果活性对映体可以被使用，其所需的剂量减半即可”，仅仅是对普遍意义上光学异构体之间活性关系的一种猜测，用于说明获得纯异构体可能存在的优点，并没有明确的启示奥硝唑的两种异构体的活性是怎样的。因此证据2也没有给出对消旋奥硝唑进行拆分并选择其中一个异构体来降低奥硝唑的中枢毒性的启示。因此本领域技术人员即使在证据1的基础上进一步结合证据2和前述公知常识，也无法获得本专利权利要求1的技术方案。权利要求1相对于证据1、证据2和公知常识的结合具备创造性。
　　此外，长沙华美公司口头审理时提交了证据4和证据5，其中证据4记载了人和动物间按体表面积折算的等效剂量比率表，证据5公开了急性毒性实验的方法和评价标准。以上证据均没有给出启示通过拆分奥硝唑的异构体来解决其中枢毒性的问题。本专利权利要求1相对于证据1和公知常识的结合、证据1和证据2以及公知常识的结合具备创造性。
　　权利要求2-6是权利要求1的从属权利要求，在权利要求1具备创造性的基础上，权利要求2-6也具备创造性。权利要求7相对于证据1和公知常识的结合、证据1和证据2以及公知常识的结合具备创造性。权利要求8-10是权利要求7的从属权利要求，在权利要求7具备创造性的基础上，权利要求8-10也具备创造性。
　　国家知识产权局据此决定：维持本专利权有效。
　　长沙华美公司不服，于2019年3月1日向一审法院提起诉讼，请求：撤销被诉决定，并判令国家知识产权局重新作出决定。事实和理由为：（一）被诉决定对本领域技术人员的水平以及现有技术整体情况的认定有误。本领域技术人员基于常识能够想到硝基咪唑类药物的左旋体、右旋体和消旋体之间在毒性等方面存在差异；本专利说明书记载的左旋奥硝唑的效果并未超出本领域技术人员合理预期的范围；研发立体化学纯的药物是本领域的常规思路，并非专利权人的创举，且现有技术已经存在大量对奥硝唑对映体的研究。（二）被诉决定对现有技术是否存在技术启示的认定有误。证据2已经对消旋体进行拆分获得了左旋、右旋奥硝唑，其同时已对可使用奥硝唑的对映体替换奥硝唑进行治疗给出了明确、肯定的指示；证据2所述“相应的生物活性测试正在准备中，测试结果将揭示这两种手性药物构型与生物活性之间的关系”已经充分证明本领域技术人员有动机用奥硝唑的对映体替代奥硝唑进行治疗；虽然本专利公开了左旋奥硝唑的毒性与消旋奥硝唑存在差异，但这一发现并不能使现有技术中已有的技术启示消失，更不会妨碍本领域技术人员根据证据2公开的内容将左旋奥硝唑用于制备抗厌氧菌感染的药物，并且，左旋奥硝唑与消旋奥硝唑之间毒性的差异是本领域技术人员基于常识能够合理预期的，并不属于预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备创造性，权利要求7及其他权利要求也不具备创造性。
　　国家知识产权局辩称，坚持被诉决定中的意见，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审理程序合法，审查结论正确，请求驳回长沙华美公司的诉讼请求。
　　南京圣和公司述称：同意国家知识产权局的意见，被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，审查结论正确，请求判决驳回长沙华美公司的诉讼请求。
　　一审法院经审理认定了上述事实。另查明：在一审开庭审理过程中，长沙华美公司表示对被诉决定中关于现有技术公开内容的记载没有异议，对权利要求1相对于证据1的区别特征的认定没有异议，但认为权利要求1不具备创造性。
　　一审法院认为：本案争议焦点为本专利权利要求1是否符合专利法第二十二条第三款的规定。
　　化学属于实验性科学，药物研发是本领域技术人员在现有技术的指引下不断探索的过程。判断涉及药物的产品或用途等技术方案是否具备可专利性，要从鼓励药企创新研发和保护公共利益两个角度出发，充分考虑本领域技术人员本身所具有的能力与水平，考察本领域技术人员在最接近的现有技术的基础上，能否意识到改进方向并发现其存在的问题，以及是否有动机采用现有技术解决该问题。
　　对于手性药物，如果化合物已知且仅有一个手性中心，该外消旋化合物的拆分又属于现有技术，而本领域技术人员有动机对该化合物进行拆分以寻求活性更好或毒副作用更小的对映体，在未取得预料不到的技术效果的情况下，通常认为该对映体化合物的应用不具备创造性。
　　相应的，国家知识产权局于2019年7月14日作出的第41175号无效宣告请求审查决定（以下简称第41175号决定）中也指出：“现有技术已公开了某化合物的外消旋物，如果该化合物仅有一个手性中心，且该外消旋化合物的拆分对于本领域技术人员而言属于常规技术手段，同时本领域技术人员有动机对该化合物进行拆分以寻求活性更好的对映体，那么，即使对映体相比外消旋物具有相对更好的活性，该对映体化合物仍不具备创造性。”尽管上述论述仅涉及活性的特性，但是，按照通常的药物研发路径，药物的临床前研究必然包括药理毒理学的研究，以确定药物的作用范围及可能发生的毒性反应，在经药品管理部门的初步审批后才能进行临床试验，以保证用药安全有效。因此，基于欲上市药物必然进行包括有效性（活性）和安全性（毒性）等在内的研究，国家知识产权局的上述论述与本案有相通之处。
　　本案中，本专利权利要求1请求保护左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染的药物中的用途，证据1公开了奥硝唑（ONZ）的药理作用，其实质上公开了消旋奥硝唑抗厌氧菌的技术方案。权利要求1与证据1的区别在于：权利要求1中使用的是左旋奥硝唑，而证据1中是奥硝唑的外消旋体。
　　第一，关于证据2的技术启示。正如被诉决定所述，证据2公开了使用脂肪酶催化拆分奥硝唑的方法获得了具有高对映体过量值的光学纯奥硝唑；相应的生物活性测试正在准备中，测试结果将揭示这两种手性药物构型和生物活性之间的关系；证据2还公开了如果外消旋化合物的活性对映体可以被使用，其所需的剂量减半即可。可见，证据2已经公开拆分获得左旋奥硝唑的方法，清楚指明了“如果外消旋化合物的活性对映体可以被使用，其所需的剂量减半即可”的效果预期，在此基础上，进一步指出“获得奥硝唑……的光学纯对映体，是十分必要的”。也就是说，在本专利申请日之前，本领域技术人员已知奥硝唑具有一个手性中心，且已知如何拆分获得单一对映体，有动机对拆分获得的单一对映体的光学纯度进行后续的药物研发。证据2述及拆分奥硝唑时已经认识到其对映体可以用于抗菌应用，且其拆分目的也是为了使用其对映体代替奥硝唑用于抗菌应用。因此，证据2已经给出了使用奥硝唑的对映体替代奥硝唑用于抗菌应用的技术启示。
　　应当指出，对于本领域技术人员而言，技术启示的起点是会不会或者要不要去研究奥硝唑的单一对映体，而非具体到如何选择一种降低奥硝唑的中枢毒性的方法。若本领域技术人员有动机研究奥硝唑对映体的成药性能，那么发现其某一对映体具有活性较高和/或毒性较低的效果只是该研究的必然结果，除非这样的效果达到了预料不到的程度，否则，不会赋予某一对映体的应用以创造性。因此，判断权利要求1是否具备创造性，关键是看本领域技术人员在面对证据1所述奥硝唑的外消旋体时，有无动机进一步将其单一对映体开发成药物。由于证据2已经明确指出奥硝唑的单一对映体具有良好的开发前景，本领域技术人员显然有动机去研究其对映体，对于药品研发而言，安全性和有效性是必需的研究内容。
　　第二，关于技术效果。首先，在本专利申请日之前，本领域公知奥硝唑具有中枢神经毒副作用，包括头痛、眩晕、惊厥等症状。如上所述，在证据2的教导下，本领域技术人员有动机拆分获得奥硝唑对映体并进行进一步研究。对本领域技术人员而言，在证据2的基础上，要确证单一对映体的药效并最终成为获批上市的药物，必然能够获知权利要求1所述左旋奥硝唑制备抗厌氧菌药物的用途，同时也必然会进行安全性试验，以了解包括已知的中枢系统毒副反应的安全情况。其次，在开发左旋奥硝唑的过程中，与已知的药物奥硝唑进行“头对头”的比较研究是本领域通常的做法。根据本专利说明书的记载，其中显示中枢毒副作用的大小顺序如下：左旋奥硝唑<消旋奥硝唑<右旋奥硝唑，但其只是确证了消旋体和两个对映体在毒副作用上的差异，上述差异仅体现在4只Beagle犬的动物试验的观察结果的量上，而这种毒副作用的差异难以构成预料不到的技术效果。事实上，本领域公知，在本专利申请日之前，药品审评中心已提出手性药物应当加强原料的光学纯度控制，对于一类光学异构体，应当提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。也就是说，在本专利申请日之前，本领域技术人员已知手性药物研发须深入到（R）和（S）对映体，且应当开展相应的毒副作用研究。因此，无论从药物研发路径来看，还是从本专利说明书的记载来看，权利要求1所述左旋奥硝唑在抗厌氧菌感染的应用并未取得预料不到的技术效果。
　　第三，关于研发思路。被诉决定指出，“本领域技术人员为了降低奥硝唑的毒性，通常的研发思路是对其进行咪唑环结构进行改造，尤其侧链上的改造，在硝基咪唑类药物发展的数十年来正是沿着这条思路因而获得了替硝唑和奥硝唑等新一代药物”。然而，本领域技术人员亦知晓，结构上的改造存在研发风险较高的问题，在药物有效性、安全性等方面具有相对较大的不确定性，相反，拆分研究单一对映体，则对其安全性、有效性的不确定性会相对较小。无论如何，拆分获得单一对映体至少是本领域技术人员研究降低外消旋体毒性或提高外消旋体活性的方法之一，本领域技术人员不会因为硝基咪唑类药物的药效分子结构中的硝基，而放弃研发单一对映体的毒性。
　　综上所述，在本专利申请日之前，本领域技术人员已知证据1所述奥硝唑具有抗厌氧菌的作用，亦知奥硝唑是外消旋体且其只有一个手性中心，包括可方便拆分的具有光学纯的对映体，证据2已经给出了使用奥硝唑的对映体替代奥硝唑用于抗菌应用的技术启示，而拆分的单一对映体作为一种药物，必然要确证其安全性和有效性，权利要求1所述左旋奥硝唑在抗厌氧菌感染的应用并不属于预料不到的技术效果。据此，被诉决定认定权利要求1具备创造性，结论错误，依法应予纠正。在此基础上，被诉决定关于权利要求7以及其他权利要求具备创造性的认定，结论亦有误，依法应予纠正。
　　一审法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第七十条第一项、第二项之规定，判决：（一）撤销国家知识产权局作出的第38076号无效宣告请求审查决定；（二）国家知识产权局针对长沙市华美医药科技有限公司就第200510068478.9号发明专利提出的无效宣告请求重新作出审查决定。一审案件受理费100元，由国家知识产权局负担。
　　南京圣和公司不服一审判决，向本院提起上诉，请求：1.撤销一审判决；2.维持被诉决定。事实和理由为：（一）一审法院没有遵循创造性判断中的三步法。一审判决在认定本专利是否具备创造性过程中，回避了本专利实际解决的技术问题，错误认定现有技术给出了相应技术启示。在三步法中，就实际解决的技术问题，应当且必须全面考虑现有技术整体公开的内容，本领域技术人员是否能够基于现有技术的教导，获得使用区别技术特征改进最接近现有技术的启示和动机。但是一审法院在没有确定本专利实际解决的技术问题的情况下，空谈证据2的技术启示、本专利的技术效果和研发思路，尤其是将证据2上位解读为本领域技术人员在其指引下必然要对奥硝唑异构体进行研究，进而得出错误结论。（二）一审法院关于本专利不具备创造性的认定错误，本专利相对于证据1、2和公知常识的结合具备创造性。1.本领域技术人员在证据1的基础上没有动机改进并得到本专利。根据证据1记载的内容可知，奥硝唑在抗厌氧菌、抗阴道滴虫以及抗阿米巴原虫均表现出很好的效果，而且没有长期毒性，只会出现短暂的神经毒性并且停药后很快消失。2.本领域技术人员无法从证据2中获得降低消旋奥硝唑毒性的技术启示。首先，证据2与本专利所解决的技术问题不同。本专利相对于证据1实际要解决的技术问题是提供一种降低消旋奥硝唑毒性（特别是中枢毒性）、用药更安全的抗厌氧菌感染的用途。证据2解决的技术问题是如何获得高对映体过量值的奥硝唑对映异构体。其次，证据2的发明构思与本专利完全不同。证据2只是对消旋奥硝唑进行了拆分，目的是为了得到单一对映体，并没有针对拆分后的单一对映体的药理活性和毒性进行进一步的研究，也没有获得相应的药理活性和毒性效果数据。最后，证据2没有给出降低毒性的技术启示。证据2只是提及了生物活性测试正在准备中，并没有记载生物活性测试的具体方法，更没有给出相应的生物活性效果数据。因此，证据2也未教导如何解决降低消旋奥硝唑毒性的技术问题，本领域技术人员无法从证据2中获得技术启示。3.现有技术没有给出通过拆分奥硝唑光学异构体来降低中枢毒性的启示。（1）长沙华美公司提交的证据3公开了手性药物的生物活性类型具有六种情形，无论是药理活性，还是毒性，均存在较大的差异。（2）反证9对左旋、右旋奥硝唑生殖毒性进行了研究，结论是左旋、右旋奥硝唑生殖毒性并无差异。也有药企研究过奥硝唑光学异构体的药用问题，但其关注点仅在于药物活性。（3）虽然美国食品和药物管理局在1992年发布手性药物指导（以下简称美国FDA指导文件），要求原则上所有在美国申请上市的外消旋体新药，生厂商均需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果，但并不意味着本领域技术人员需要就所有已上市手性药物的每一种对映体的药动学、药理学和毒理学都做全面测试。首先，奥硝唑上市时间早于美国FDA指导文件出台时间。其次，在案证据显示至少在1997年，奥硝唑的对映体已经被拆分得到，但本专利申请日前并未有任何关于使用左旋奥硝唑解决中枢毒性问题的报道。综上，现有技术没有给出通过拆分奥硝唑光学异构体来降低中枢毒性的启示。本领域技术人员无法预期本专利实现的降低毒性的技术效果。4.本专利具有预料不到的技术效果。首先，本专利说明书记载了本专利所具有的技术效果。本专利说明书记载的Beagle犬的毒性试验和一般药理试验已表明左旋奥硝唑可以明显降低奥硝唑的中枢毒性。其次，临床试验结果可以进一步佐证本发明的效果。Ⅱ期临床试验结果表明，左旋奥硝唑在保有奥硝唑治疗活性的同时，显著降低人体不良反应，尤其是头晕、头昏、头痛等神经系统不良反应。再次，南京圣和公司的涉案专利产品“左旋奥硝唑氯化钠注射液”是我国“十一五”期间仅有的两个获批自主创新药之一，也是国家重大新药创制科技重大专项项目，先后获得了2010年科技部国家重点新产品、第17届中国专利优秀奖等多个奖项。前述专利于2007年在我国获得授权后，同时在欧洲、美国也获得专利授权，上述事实足以证明本专利取得了预料不到的技术效果。最后，长沙华美公司于2005年11月18日提交的专利申请“含有左奥硝唑的药物组合物及其应用”以及长沙华美公司“左奥硝唑片”药品的宣传资料也明确记载了左旋奥硝唑能够降低奥硝唑的中枢神经系统毒性的技术效果，从而印证了本专利所具有的技术效果。（三）本案不应参考第41175号决定。第41175号决定作出的时间晚于被诉决定，该决定尚未生效，且其涉及的除草剂领域与本案所涉领域相差甚远，不具有可参照性。一审判决援引该无效决定评价本专利的创造性，认定有误。
　　国家知识产权局不服一审判决，向本院提起上诉，请求：1.撤销一审判决；2.维持被诉决定。事实和理由为：（一）一审法院关于技术启示的认定错误。一审法院并未考虑本专利取得的降低奥硝唑毒副作用的技术效果，也没有据此确定本专利所要解决的技术问题，而是直接认定了技术启示的起点。证据2只是记载了拆分奥硝唑对映体的方法，并没有对奥硝唑对映体可能存在的活性、毒性进行检测，也没有对其可能的活性、毒性情况进行分析和预测。本领域技术人员知晓，两个光学异构体之间的活性差异并不总是简单的强度相等或不相等这两种情形，故证据2更像是漫无目的的猜测，本领域技术人员不能从证据2中获得技术启示去研究奥硝唑的对映异构体及相应毒性。（二）一审法院关于本专利未取得预料不到的技术效果的认定错误。即使本领域技术人员有动机对证据1中的奥硝唑外消旋体进行拆分，进而对其毒性和活性进行测试，还需考虑本领域技术人员对左旋奥硝唑具有降低毒性这一效果是否具有合理预期。1.结合本领域技术人员对硝基咪唑类化合物的了解和研发历史，反证6中公开了咪唑环上的硝基是药理活性和毒性的来源，而左旋、右旋奥硝唑仅仅是构象不同，并未改变化合物的结构，该类化合物的构效关系已较为明确，活性和毒性作用的关键部位在于硝基乃至对硝基还原具有影响的基团，而奥硝唑的手性碳原子并非位于该活性、毒性中心基团上。2.左旋、右旋奥硝唑理化性质相同，反证9中已验证了二者的生殖毒性相当，基于此，本领域技术人员也会预期左旋、右旋奥硝唑的中枢毒性大致相当，形成外消旋体后也具有相当的中枢毒性。但是，本专利验证了左旋奥硝唑和外消旋体在活性相当的前提下，二者的毒性还有较大的差异，超出了本领域技术人员的一般预期，取得了预料不到的技术效果。
　　长沙华美公司辩称：（一）南京圣和公司、国家知识产权局关于本专利所要实际解决的技术问题的主张存在错误。1.本专利所要解决的技术问题是左旋奥硝唑抗厌氧菌的治疗用途。2.本专利实际所解决的技术问题与中枢毒性无关。对于已知产品的用途发明，其技术贡献并不在于产品结构的改进，而是发现产品新性质以及发现利用该新性质产生的新用途，即新活性的发现，应当在创造性判断中作为发明解决的技术问题予以考虑。而毒性、生物利用度等仅是对已知产品固有属性的检测结果，与发明的技术贡献无关，不属于发明实际解决的技术问题。本专利属于典型的已知产品用途，中枢毒性不是决定左旋奥硝唑是否可用于抗厌氧菌的性质，不应作为发明实际解决的技术问题。3.《专利审查指南》和既往的司法实践均明确，对已知产品药物用途创造性的判断均是考量与药物用途有因果关系的活性，而不是毒性。（二）现有技术已经给出明确的技术启示，本专利不具备创造性。1.证据2明确教导了可用奥硝唑对映体替代奥硝唑用于抗厌氧菌、抗寄生虫治疗，为此拆分获得左旋奥硝唑并指示本领域技术人员进一步检测其活性，而且本领域技术人员根据常识可知左旋、右旋奥硝唑必然至少有一个具备奥硝唑的治疗活性。即本领域技术人员只是在非常有限的二选一范围内进行选择，且对结果“至少一个对映体可替代奥硝唑用于相关治疗”存在充分的成功预期。2.证据3、4均表明手性药物的研发已经是药物研究的热点和必然趋势，本领域技术人员根据证据2和公知常识的教导，有充分的动机得到本专利的技术方案。（三）本专利并未产生预料不到的技术效果。1.中枢毒性并非左旋奥硝唑所要治疗的适应症，无论其是否具有减少中枢毒性的效果，均不影响左旋奥硝唑用于抗厌氧菌的用途。2.即使考虑中枢毒性，左旋奥硝唑的毒性数据也没有超出本领域技术人员合理预期的范围，并未产生预料不到的技术效果。本专利说明书中公开的左旋奥硝唑与奥硝唑的毒副作用相差不大，没有产生明显降低毒性的技术效果。本领域技术人员基于常识，能够合理预见到对映体与消旋体在活性、毒性等方面存在差异，本专利所声称的左旋奥硝唑的中枢毒性略弱这一事实并没有超出本领域技术人员对于手性药物的毒性差异的认知。综上，一审判决认定事实清楚、适用法律正确。请求维持一审判决，驳回南京圣和公司和国家知识产权局的上诉请求。
　　本案二审期间，当事人均未提交新证据，并均对一审判决关于涉案证据真实性、合法性和关联性的认定不持异议。
　　本院经审理查明：一审法院认定的事实属实，本院予以确认。
　　本院另查明：
　　（一）本专利情况
　　本专利说明书发明内容部分记载：临床使用表明奥硝唑具有很好的治疗厌氧菌感染的效果，但也存在不小的不良反应。为维持和提升这种治疗效果并降低不良反映，故对奥硝唑的左旋体进行药代动力学、药效学、毒理学、一般药理学等试验研究，发现左旋奥硝唑药代动力学特性优于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，且中枢毒性低于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，故将左旋奥硝唑用于制备抗厌氧菌感染药物更具有实用性。
　　（二）现有技术情况
　　证据1记载：硝基咪唑类新药奥硝唑（ornidazole ONZ）20世纪70年代由瑞士Roche公司以商品名Tiberal问世，并收载于捷克药典（1991年版）。目前，奥硝唑制剂在我国已作为四类新药上市。第1.4其它部分记载：奥硝唑对雄性大鼠精子的活动性有抑制作用，在高剂量时降低大鼠生殖力，表现出避孕效果、其作用在停药后很快自然恢复，提示奥硝唑对精子的生成无影响，可能通过影响附睾功能起作用。第5不良反应部分记载：奥硝唑正常用量比较安全，副作用轻微，口服和静脉注射其急性和亚急性毒性均较低......奥硝唑作为抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴虫新药，抗菌力强，半衰期长，无特殊毒性。其临床疗效确切，适用人群广，依从性好，毒副作用低，有较好的应用前景。
　　反证6记载：硝基呋喃类和硝基咪唑类药物有相同药效基团——硝基，硝基的还原不仅是药理作用发生的基础，也是毒性发生的主要原因。与氯霉素有关的发育不良性贫血的发生，与硝基还原造成DNA损伤有关。
　　反证9记载：奥硝唑衍生物的体外毒性取决于卤素的存在以及硝基的位置，通过直接孵育，推测的无活性（R）-奥硝唑与有活性（S）-奥硝唑表现出相同的精子运动抑制。该观察及不同奥硝唑类似物体外体内作用的差异表明两种实验体系下精子运动抑制的不同机制……比较（R）—奥硝唑和（S）—奥硝唑，直接孵育4h精子的运动抑制效果显示对映异构体间无差异。
　　反证12江苏恒瑞医药股份有限公司出具的《情况说明》中记载：该公司曾于2000年8月立项委托上海有机化学研究所进行奥硝唑外消旋体的拆分研究。该公司就拆分所得左旋、右旋光学异构体，对照外消旋奥硝唑进行了包括活性测定在内的药物研发工作。结果显示，左旋奥硝唑、右旋奥硝唑以及消旋奥硝唑三者活性无显著性差别，故该司于2003年12月终止了该项目的研究。
　　长沙华美公司在一审中提交了《手性药物——研究与应用》，尤启冬、林国强著，化工工业出版社，2004年1月第1版第1次印刷。其中，前言部分记载：美国食品与药物管理局（FDA）早在1992年就明确规定：对含有手性因素的药物倾向于开发单一的对映体产品；对于外消旋的药物，则要求提供立体异构体的详细生物活性和毒性学研究的数据。近年来，我国食品药品监督管理局（SFDA）也对手性药物的研究和开发做出了相应的规定。第一部分手性药物的生物活性研究部分记载：根据药物立体选择性的不同特点，手性药物的生物活性类型分为以下几种类型：两种对映体的作用相同；两种对映体的作用相反；一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活性；两种对映体具有不同的药理活性；一种对映体具有药理活性，另一种对映体具有毒性作用；对映体的作用互补性等。
　　（三）其他查明的事实
　　1.美国FDA指导文件倡导：在含有手性因素的新药开发时，倾向于开发单一的对映体产品，应在体外、体内系统比较异构体的主要药理活性。使用外消旋体的相对良性的毒理学概况时，无需对单一对映体进行单独的毒理学评估，除非出现了药理作用以外的非预期毒性作用，并且暴露剂量与临床拟用剂量比较相对较低时，必须对单一异构体分别进行毒性研究，以确定所发生的非预期毒性由哪个异构体产生。
　　2.在本专利申请日前，我国食品药品监督管理局药品审评中心也提出手性药物应当加强原料的光学纯度控制，对于一类光学异构体药物，提供各光学异构体的药效及毒性试验材料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。
　　3.我国食品药品监督管理局《药品注册管理办法（试行）》（2002年施行）第十六条规定：为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性，药理、毒理、动物药代动力学等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的质量标准、保存条件、遗传稳定性及免疫学的研究等。
　　本院认为：本专利申请日在2000年修正的专利法施行日（2001年7月1日）之后、2008年修正的专利法施行日（2009年10月1日）之前，本案应适用2000年修正的专利法。本案二审争议焦点问题是：本专利是否具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。具体来说，主要包括以下几方面问题：（一）被诉决定确定的本专利实际解决的技术问题是否正确；（二）现有技术是否整体上给出了技术启示。
　　（一）关于被诉决定确定的本专利实际解决的技术问题是否正确
　　创造性判断的三步法要求，通常要先确定最接近的现有技术，然后分析要求保护的发明与最接近的现有技术之间存在的区别技术特征，根据该区别技术特征在要求保护的发明中所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。最后，从上述实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见。发明实际解决的技术问题，是指为获得更好的技术效果而需对现有技术进行改进的技术任务。在具体确定发明实际解决的技术问题时，应当以本专利与最接近现有技术之间的区别技术特征为基础，本专利说明书记载并得到证据支持的技术效果可以作为确定发明实际解决技术问题的参考。
　　本案中，南京圣和公司以及长沙华美公司对于被诉决定将证据1作为与本专利最接近的现有技术，以及认定二者的区别技术特征为“权利要求1中使用的是左旋奥硝唑，证据1中使用奥硝唑的外消旋体”均无异议。但是，南京圣和公司、国家知识产权局认为，基于前述区别技术特征，本专利实际解决的技术问题为提供一种降低消旋奥硝唑的中枢毒性、用药更安全的抗厌氧菌感染用途；长沙华美公司则认为本专利实际解决的技术问题中不应当考虑左旋奥硝唑降低中枢毒性的问题，而仅是提供了左旋奥硝唑的抗厌氧菌感染用途。对此，本院认为，根据本专利说明书记载，奥硝唑在治疗厌氧菌感染的同时也存在不良反应，主要表现为中枢抑制作用。本专利旨在维持和提升治疗效果并降低不良反应，经过对左旋奥硝唑进行药代动力学、药效学、毒理学、一般药理学等试验研究，发现左旋奥硝唑的药代动力学特性优于消旋奥硝唑和右旋奥硝唑，且中枢毒性更低。本专利说明书还详细记载了对小鼠和Beagle犬静脉注射左旋奥硝唑、消旋奥硝唑和右旋奥硝唑的毒性实验数据。因此，结合本专利与证据1的区别技术特征，以及本专利说明书记载的左旋奥硝唑在药代动力学上优于消旋奥硝唑和右旋奥硝唑，且中枢毒性更低的技术效果，被诉决定关于本专利实际解决的技术问题是提供一种降低消旋奥硝唑的毒性（中枢毒性）、用药更安全的抗厌氧菌感染用途并无不当，本院予以确认。
　　（二）关于现有技术是否整体上给出了技术启示
　　在创造性判断的三步法中，判断现有技术是否给出将区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示时，应当基于本领域技术人员的知识和能力，考察这种启示是否会使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进最接近的现有技术并获得要求保护的发明。如果现有技术不存在这种技术启示，则发明是非显而易见的。而且，本领域技术人员从现有技术中可以获知的技术启示原则上应该是具体、明确的技术手段，而不是抽象的想法或者一般的研究方向。仅仅依据抽象的想法或者本领域的一般猜测，容易低估发明的创造性。因为那些表面上看似显而易见的发明事实上也可能具有创造性，因此，必须全面、谨慎、现实地评估，面对本专利所要解决的技术问题，本领域技术人员基于其所认知的全部现有技术，是否能够容易地得出本专利的技术方案。
　　特别是在药学领域，已知化合物的用途发明专利是基于发现已知化合物的新性能，并利用新性能而作出的发明。已知化合物的用途发明专利的保护核心并不在于化合物本身，而在于化合物新性能的应用。对于已知化合物的药物用途发明专利，如果本领域技术人员对于已知化合物的药用用途或者效果没有“合理的成功预期”，即该药用用途或者效果不能从化合物本身的结构、组成、分子量、已知的物理化学性质以及该化合物的现有用途中显而易见地得出或者预见到，而是利用了该化合物新发现的性能，并且产生了有益的技术效果，超出了本领域技术人员的合理预期，则应该认为这种已知化合物的药用用途发明具备创造性。
　　1.关于现有技术是否公开了区别技术特征
　　首先，关于证据2。证据2公开了使用脂肪酶催化拆分奥硝唑的方法获得了具有高对映体过量值的光学纯奥硝唑。根据证据2公开的内容，其虽然给出了拆分奥硝唑获得手性对映体以及检测奥硝唑手性对映体生物活性的明确指引，但没有公开奥硝唑手性对映体的活性数据，也没有提及奥硝唑的毒性问题，更未提及将左旋奥硝唑单独成药用于抗厌氧菌感染这一区别技术特征。证据2中关于“如果外消旋化合物的活性对映体可以被使用，其所需的剂量减半即可”只是作者对普遍意义上光学异构体之间活性关系的一种猜测，并没有明确指出或者启示奥硝唑的两种异构体的活性差异。
　　其次，关于长沙华美公司一审提交的《手性药物——研究与应用》。根据上述证据记载的内容，手性药物的生物活性具有多种不同的情形：两种对映体的作用相同；两种对映体的作用相反；一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活性；两种对映体具有不同的药理活性；一种对映体具有药理活性，另一种对映体具有毒性作用；对映体的作用互补性等。可见，本领域技术人员对拆分的左旋、右旋奥硝唑，不能合理预期其生物学活性或毒性，也并未明确提及将左旋奥硝唑单独成药用于抗厌氧菌感染这一区别技术特征。
　　2.关于现有技术是否给出本领域技术人员足够的技术启示
　　首先，即使在证据2的指引下，本领域技术人员着手对奥硝唑手性对映体的生物活性进行测定，当测量发现左、右旋奥硝唑的活性差异较大，甚至所述奥硝唑抗厌氧菌活性仅由一种对映体提供时，则可能选择有活性的对映体制备抗厌氧菌感染药物，从而实现药剂使用剂量减半的目的。但是，根据本专利的记载，左旋、右旋奥硝唑以及消旋奥硝唑的活性相当，据此可以佐证，本领域技术人员即使在测定证据2拆分获得的奥硝唑手性对映体活性时，也会获得相似的结论。反证12也佐证了左旋、右旋奥硝唑以及消旋奥硝唑的活性并无显著差异这一事实。在证据2初步设定的“如果外消旋化合物的活性对映体可以被使用，其所需的剂量减半即可”目标无法实现，且证据2也没有明示要对手性对映体的毒性进行进一步测定的情况下，本领域技术人员没有动机会对手性对映体的毒性作进一步研究和分析。特别是反证9译文摘要给出了相反的教导，证明左旋、右旋奥硝唑对大鼠精子的毒性相当，进一步说明本领域技术人员倾向于得出奥硝唑的两种光学异构体的毒性相当的预期。鉴于拆分手性对映体会增加成药成本，本领域技术人员对于左旋奥硝唑的毒性低的技术效果没有“合理的成功预期”，不会将拆分获得的左旋奥硝唑或右旋奥硝唑单独成药。
　　其次，即便是重新审视证据1公开的内容，也不存在可以指引本领域技术人员从其他现有技术中获得本专利技术启示的线索。证据1系关于“奥硝唑的药理作用及临床应用”的综述文章。该文章客观总结、系统梳理了奥硝唑的药理作用、毒理学研究、药代动力学及临床应用现状。虽然提及了奥硝唑具有一定毒性，表现为“对大鼠精子的活动性有抑制作用”，但亦明确记载“奥硝唑的神经毒性是暂时现象，停药后很快消失。”而且，证据1特别指出奥硝唑正常用量比较安全，副作用轻微，口服和静脉注射其急性和亚急性毒性均较低。其临床疗效确切，适用人群广，依从性好，毒副作用低，有较好的应用前景。可见，本领域技术人员在阅读证据1公开的信息时，没有动机去改进现有技术、进一步降低奥硝唑的毒性。因此，证据1没有给出降低奥硝唑毒性的技术启示，当然更不会给出发现左旋奥硝唑具有毒性低的有益技术效果并将左旋奥硝唑单独成药的技术启示。
　　3.关于研究方向对本专利技术启示认定的影响
　　长沙华美公司主张，美国FDA指导文件和我国食品药品监督管理局均要求对含有手性因素的药物倾向于开发单一的对映体产品，对于外消旋的药物要提供立体异构体的详细生物活性和毒性学研究的数据，因此，将消旋奥硝唑拆分为单一异构体并研究其活性和毒性是必然的研究方向和研究方法。对此，本院认为，美国FDA指导文件和我国食品药品监督管理局的要求主要是一般性的要求和指引，涉及左旋奥硝唑这一单一对映体的药用用途发明的创造性判断时，应当结合上述文件及要求的时间、具体内容以及消旋奥硝唑的特点、特性、本领域技术人员的认知等因素，全面、综合考虑现有技术是否给出了具体、明确的指引。
　　首先，奥硝唑并不属于美国FDA指导文件和我国药品审评中心要求的必须研究活性和毒性的手性对映体。美国FDA指导文件倡导在含有手性因素的新药开发时，倾向于开发单一的对映体产品，应在体外、体内系统比较异构体的主要药理活性。我国也日益重视手性药物的手性对映体的研究，在本专利申请日前，我国药品审评中心也提出手性药物应当加强原料的光学纯度控制，对于一类光学异构体药物，提供各光学异构体的药效及毒性试验材料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。根据前述文件及要求，在立体异构体新药开发时，两国均倡导加强对单一异构体的研究和分析。但是，在案证据显示，奥硝唑早在20世纪70年代就已问世，也已经作为四类新药在我国上市，因此，消旋奥硝唑并不属于拟开发的新药，其无需按照新药开发的要求提供单一手性对映体的药效及毒性试验。故对于消旋奥硝唑，本领域技术人员并不是必须研究左旋、右旋奥硝唑的药效及毒性。
　　其次，基于奥硝唑的毒性特征，本领域技术人员缺乏改进的动机。美国FDA指导文件指出，并非所有的外消旋体均要对单一对映体进行毒理学评估，只有在出现了药理作用以外的非预期毒性作用等情形时，才必须对单一对映体分别进行毒性研究，以确定毒性的来源。如前所述，证据1公开了消旋奥硝唑临床疗效确切、用药安全、毒副作用低等特性，可见，消旋奥硝唑在临床使用剂量时并没有出现严重的毒副作用，按照美国FDA指导文件的指引，此种情况的消旋药物，并不属于必须要对单一手性对映体毒理进行分析的情况。
　　再次，对光学异构体进行拆分使用并不是硝基咪唑类药物通常的改进方向。对于药物来说，其化学活性既体现为治疗活性，也体现为毒性/副作用。本领域技术人员想降低已知药物的毒性，可以通过改变化合物的结构，从而影响其化学性质和理化性质，通过制剂手段改变其给药途径和/或在体内代谢过程等多种研发思路。选择光学异构体仅仅是其中可能存在的一种思路。对于硝基咪唑类药物而言，南京圣和公司无效行政阶段提交的反证3、反证8等证据可以证明，硝基咪唑类药物的药效基团为分子结构中的硝基，硝基的还原不仅是药理作用产生的基础，也是毒性产生的主要原因。甲硝唑、替硝唑和奥硝唑在咪唑环上都有硝基而侧链不同，其药效和毒性相似但强弱有所不同。因此，基于硝基咪唑类药物已知的构效关系，本领域技术人员为了降低奥硝唑的毒性，通常的研发思路是对其咪唑环结构进行改造，尤其侧链上的改造，选择光学异构体进行拆分使用并不是此类药物通常的做法。而硝基咪唑类药物数十年发展历程也印证了这一思路。
　　最后，对于药物用途专利而言，在判断创造性时，应当全面、综合考虑现有技术是否给出了具体、明确的指引。由于现有化合物数量巨大、活性/毒性差异又大，最终能成为药物的少之又少。本领域技术人员在缺乏具体、明确指引的情况下，通常没有动机对该化合物及化合物对映体进行相关研究。对于已经上市的消旋奥硝唑药物，判断本领域技术人员会不会或要不要对其手性对映体进行研究，会不会在研究手性对映体活性的同时，研究其毒性，需要结合现有技术的整体状况来判断。如果现有技术只是给出了本领域一般的研究方向或者存在相反的技术教导，并没有关于研究手性对映体的毒性明确、具体的技术启示，仅据此认定现有技术给出相应技术启示，容易产生后见之明的危险，低估发明的创造性。
　　综上，本院认为，在本专利申请日前，本领域技术人员在证据1、证据2和本领域公知常识的教导下，并没有动机去研究左旋奥硝唑的毒性，并将其单独制药，本专利技术方案对本领域技术人员并非显而易见。国家知识产权局、南京圣和公司关于现有技术并未给出使用左旋奥硝唑降低消旋奥硝唑毒性技术启示的上诉请求具有事实和法律依据，本院予以支持。一审法院未遵守三步法的审查原则，没有从现有技术的整体上判断是否给出技术启示，该项认定有误，本院予以纠正。本专利权利要求1的技术方案相对于证据1、证据2及本领域公知常识的结合具备创造性。
　　权利要求2-6是权利要求1的从属权利要求，在本专利权利要求1具备创造性的基础上，权利要求2-6也具备创造性。
　　权利要求7请求保护一种抗厌氧菌感染药物制剂，其中主要含有左旋奥硝唑作为活性成分。权利要求7与权利要求1的区别仅在于，选择奥硝唑的左旋异构体为活性成分并将其制成药物制剂。故基于与权利要求1相同的理由，权利要求7亦具备创造性。权利要求8-10是权利要求7的从属权利要求，在本专利权利要求7具备创造性的基础上，权利要求8-10也具备创造性。
　　此外，南京圣和公司还主张第41175号决定不应参考适用于本案，对此，本院认为，第41175号决定与被诉决定针对的专利不同、对比文件不同、所涉技术领域不同、案情也不同，第41175号决定不应参考适用于本案。南京圣和公司的该项上诉理由成立，本院予以支持。
　　综上所述，南京圣和公司和国家知识产权局的上诉请求成立，应予支持。一审判决适用法律错误，本院予以纠正。依照2000年修正的《中华人民共和国专利法》第二十二条第三款，《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条、第八十九条第一款第二项之规定，判决如下：
　　一、撤销北京知识产权法院（2019）京73行初1801号行政判决；
　　二、驳回长沙市华美医药科技有限公司的诉讼请求。
　　一审案件受理费100元，二审案件受理费100元，均由长沙市华美医药科技有限公司负担。
　　本判决为终审判决。
　　审判长 朱 理 　　审判员 傅 蕾 　　审判员  张晓阳 　　审判员 邓卓 　　审判员 何隽 　　二○二一年十二月十九日 　　法官助理 宾岳成 　　技术调查官 张秀丽 　　书记员 谢思琳